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除了生育力保存外，还有什么办法能够恢复高龄人群的生育潜力，逆转时间对孕育功能的伤害，一直是生命科学努力探索的领域，而最新的研究似乎让“返老还童”成为可能！
今年9月，新加坡国立大学李戎、汪海洋团队在 《自然·衰老》(Nature Aging)期刊发表了题为“通过暴露于年轻卵泡微环境使老年卵母细胞再生”的研究论文。
要想看明白这个研究，咱们得先复习一下“卵泡”、“卵母细胞”、“颗粒细胞”这几个概念。
卵泡：在女性卵巢中，是卵母细胞发生、发育的基本功能单位，呈圆形泡状，由一个卵母细胞和一个卵泡细胞组成。
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卵母细胞：卵母细胞是卵子的前体，成熟的卵母细胞从卵泡中排出，排出后会被输卵管伞端拾取，在输卵管内等待和精子结合。
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颗粒细胞：围绕在卵泡中央初级卵母细胞的周围，单层扁平的细胞，能够分泌大量雌激素和生长因子，为卵子提供营养，促进卵子的生长、成熟和排卵。
（图片来源于网络）
可以看出，卵泡是由卵母细胞周围包裹着的体细胞组成的，其中就包括颗粒细胞(GC)和卵泡膜细胞，而卵母细胞的发育能力是在卵泡中获得的。
卵泡的生长、成熟包括原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦状卵泡几个阶段，最终达到成熟，进入排卵阶段。在这些阶段中，次级卵泡、窦状卵泡尤为关键，因为这些阶段涉及卵泡中显著的变化，比如颗粒细胞(GC)会通过跨透明带凸起(TZP)向卵母细胞提供营养物质和代谢前体，卵母细胞反过来向颗粒细胞提供重要的形态发生和增殖信号分子。通过这种交换，卵母细胞获得发育能力，并在减数分裂成熟后为后面的受精做好准备。
过去，人们已经知道卵母细胞和卵泡中的颗粒细胞之间存在相互依赖的关系，但卵母细胞、卵泡体细胞在衰老过程中具体如何相互影响，却没有一个很好的实验方法。
于是，新加坡国立大学李戎、汪海洋团队创新性地开发了一种“三维重组嵌合卵泡(RCF)”培养系统，简单来说，他们把一个年轻的卵母细胞植入到另一个移除了自身卵母细胞的受体卵泡中，让“新房客”住进了“老房子”。这套系统重现了卵母细胞-颗粒细胞之间的联系，同时也评估卵泡体细胞环境对卵母细胞衰老的贡献。
当然，类似研究不能上来就用人做实验，团队使用的是实验小鼠。在来自衰老小鼠(鼠龄14个月大，接近无法繁衍)的卵泡中，实验人员首先培养了年轻卵母细胞，结果表现出减数分裂成熟和发育潜力受阻。
接着，在来自年轻小鼠(鼠龄2个月大，已成熟)的卵泡中培养衰老卵母细胞成熟的卵子，结果在体外受精、胚胎植入后的成熟率、囊胚形成率和活产率都显著提高！
至少动物实验已经证明，卵母细胞的衰老是部分可逆的，而卵母细胞周围的细胞环境在这一过程中发挥着重要作用。
YY：年轻卵泡中的年轻卵母细胞
AA：衰老卵泡中的衰老卵母细胞
AY：年轻卵泡中的衰老卵母细胞
这项研究凸显了卵泡在卵母细胞衰老中的重要作用，为卵母细胞衰老的部分可逆转性提供了概念验证，在未来或许是提高衰老卵母细胞发育潜力的一种方法，为进一步开发基于卵泡体细胞的疗法，来提高高龄女性生育的成功率。
无独有偶，邻国日本的科学家也一直在关注卵子“返老还童 ”技术的发展，并取得了一定的突破。
早在2002年，日本岩手大学和加藤医院，合作成功开发出使老化卵子“返老还童”的方法。
他们的方式是从高龄供体的卵子中取出卵细胞，移植到去除细胞核的年轻受体的卵子里，这样老化的卵子便重获生机。
在动物实验方面，研究团队让一头母牛应用这一技术怀孕并产下一头健康的幼崽。
随后，在高龄不孕女性临床试验中，6枚“返老还童”的卵子中，有5枚与精子成功结合受精，并且发育到足以移植到子宫里去的程度。
除了这种外供的方法，日本科学家还尝试使用患者自身的“材料”来“拯救”衰老的卵细胞。
线粒体是细胞的能量来源，在卵细胞中当然也是有的，可以看作是细胞的“电池”，高龄女性卵子衰老最重要的就是线粒体的衰老，如果能够给卵子解决线粒体的问题，也就能缓解绝大多数高龄女性卵子衰老的问题。
2023年，日本研究人员使用了52名试管反复失败的女性患者卵子，使用“自体卵原干细胞线粒体移植”的方法，简单说，研究人员从这些女性的卵巢皮质组织中分离自体卵原干细胞，并从中提取了她们自身的线粒体，然后把这些线粒体移植到她们自己的成熟卵子中。
而结果也很令人振奋，因为实验得到了702个成熟卵子，同时向每个卵子注射精子，受精率高达61.5%，每次移植的临床妊娠率为23.8%。
最终，共有14个活产婴儿(3对双胞胎、8个单胎婴儿)，4例流产，最主要的是通过这种方法出生的婴儿DNA序列与他们母亲的几乎完全一致，并没有出现重大的遗传问题。
说到这儿，可能有人会想到“第四代试管技术”，好像主要解决的也正是高龄女性卵子质量差的问题。
没错，不过呢，与上述方法不同的是，被称为“第四代”技术的“卵泡浆置换技术”，是把高龄女性/男性的卵细胞核/精子，与第三方的卵细胞浆一起结合形成胚胎，移植到患者的体内继续发育。
这样生出的宝宝，在理论上是一个父亲和两个母亲的组合。因此这项技术在伦理方面存在一定的问题，即使日本、英国包括我国都在21世纪初有过第四代技术出生的宝宝，但因为法律的严格禁止，进而导致现在无法大规模在临床上进行，成为了孤例。
从客观角度说，无论是男性还是女性，生殖衰老与年龄都是极为相关的，尤其对于女性，高龄是卵子数量、质量的急剧下降主要因素之一，好孕之路更加崎岖困难。在面对高龄生育问题，咱们的邻国日本显然更有心得，毕竟作为全世界老龄化程度最深的国家，不婚、晚婚趋势持续增长，生育年龄也在不断推后，因此也“倒逼”日本的试管技术在世界上都名列前茅。
在方案制定、控制促排、胚胎培养、移植方面日本都有独到之处，尤其针对高龄夫妇，比如成熟的微刺激方案，对于高龄女性来说就更加友好，比如创新精子注射技术piezo-icsi 显微受精，通过超音震动技术把精子输注到卵子当中，减少对卵子的伤害，还有序贯移植法、seet 移植法等等，都是提升高龄人群孕育成功率方法的首创之地。
咱们星月送子除了和日本最为顶级的生殖医院/诊所建立合作，更建立起自有胚胎转运通道，可以自由将胚胎从日本运往理想的目标国，满足更多个性化生育的需求。同时，国内公立三甲医院联合促排、专业护士团队随诊、交通住宿出行翻译安排等管家式服务，能够让患者朋友更加轻松、舒适、便捷的完成助孕全程，选择星月，就是选择靠谱！
参考文献:
[1] Wang, H., Huang, Z., Shen, X., Lee, Y., Song, X., Shu, C., ... & Li, R. (2024). Rejuvenation of aged oocyte through exposure to young follicular microenvironment. Nature Aging, 1-17.
[2] Morimoto Y, Gamage USK, Yamochi T, Saeki N, Morimoto N, Yamanaka M, Koike A, Miyamoto Y, Tanaka K, Fukuda A, Hashimoto S, Yanagimachi R. Mitochondrial Transfer into Human Oocytes Improved Embryo Quality and Clinical Outcomes in Recurrent Pregnancy Failure Cases. Int J Mol Sci. 2023 Feb 1;24(3):2738.
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